biológicos

Vieja idea, nueva adaptación de productos biológicos
Los productos biológicos no son nuevos; El desarrollo de la hormona del crecimiento humano, la insulina y los agentes estimulantes de los glóbulos rojos se produjo hace décadas, pero los objetivos han aumentado exponencialmente con nueva información genética y una nueva comprensión de las cascadas subcelulares y los procesos patológicos. Los campos científicos utilizados en el desarrollo de productos biológicos incluyen genómica y proteómica, así como tecnologías de microarrays, cultivos celulares y anticuerpos monoclonales.

El creciente conocimiento de la genética y los procesos celulares conduce a posibles nuevos objetivos biológicos (y farmacológicos) en cada paso del proceso de producción de proteínas. Esto conduce a nuevas terapias, que a su vez conducen a una nueva comprensión de las enfermedades.

Los productos biológicos han identificado nuevos objetivos para el tratamiento de la anemia, la fibrosis quística, la deficiencia de crecimiento, la diabetes, la hemofilia, la hepatitis, las verrugas genitales, el rechazo de trasplantes y el cáncer. Los productos biológicos predicen la propensión genética a enfermedades como la enfermedad de Parkinson. Los productos biológicos no farmacológicos incluyen tejidos cultivados y supresores del sistema inmunológico para trasplantes y factores de crecimiento para la reconstitución de tejidos para tratar afecciones como las úlceras del pie diabético.

Al igual que con los medicamentos de molécula pequeña, la investigación y el desarrollo de productos biológicos son costosos y arriesgados, y a menudo terminan en fracaso. Mientras que las empresas farmacéuticas se centran en las enfermedades y afecciones más comunes, la biotecnología ha tendido a centrarse en poblaciones más difíciles de tratar que serían demasiado pequeñas para que las empresas farmacéuticas pudieran recuperar los costos de desarrollo de medicamentos. Sin embargo, los productos biológicos más nuevos también están dirigidos a enfermedades generalizadas, con profundas implicaciones: un medicamento que cuesta 20 dólares000 al año y que es útil para 1 de cada 100 personas,000 tiene mucho menos efecto en el costo de un plan de salud. estructura que un medicamento de 5 dólares000-por año que es útil para 1 de cada 100 personas.

Muchos de los próximos éxitos de taquilla bien podrían ser productos biológicos. Dos fármacos antidiabéticos, Symlin (acetato de pramlintida) y Exenatida (exendina-4 sintética), cumplen con la definición de producto biológico. Lo mismo ocurre con los anticuerpos monoclonales y los inhibidores del TNF, así como con los inhibidores de la angiogénesis, como los recientemente lanzados Avastin (bevacizumab) y Erbitux (cetuximab).

Orígenes orgánicos de los productos biológicos
Actualmente, no existe una forma sencilla de definir todos los medicamentos que se consideran biológicos. Hay múltiples facciones que desean definir los productos biológicos de diversas maneras. Algunos aplicarían una definición estricta de productos biológicos dictando que estos productos comparten dos rasgos críticos que distinguen su composición física de los fármacos derivados químicamente: sólo los sistemas vivos pueden producirlos, y los productos biológicos son moléculas relativamente grandes, con una estructura inherentemente heterogénea que puede contener cientos de aminoácidos.

Algunos grupos ampliarían la definición de productos biológicos para incluir cualquier sustancia compuesta de moléculas orgánicas, por pequeña que sea. Otros más creen que cualquier producto derivado biológicamente puede considerarse biológico, y aún más piensan que cualquier molécula compleja, sin importar cómo se fabrique, debería pertenecer a esta clase. Otros incluirían sustancias que se crean en otros organismos pero que no son muy complejas, como las hormonas estrógenos extraídas de la orina de yegua preñada (Premarin).

Independientemente de la definición que se utilice, es probable que sea necesario modificarla a medida que se introduzcan nuevos productos en el mercado. Con algunas excepciones, este artículo utilizará la definición de que los productos biológicos son creados por un microorganismo o una célula de mamífero y son moléculas grandes y complejas, la mayoría de las cuales son proteínas o polipéptidos.

El proceso de producción de medicamentos químicos está relativamente bien definido, lo que permite que estos medicamentos se produzcan en grandes cantidades uniformes. Los productos biológicos, sin embargo, tienen un proceso de producción complejo que tiende a producir pequeñas cantidades. Es difícil ampliar los productos biológicos desde cantidades de laboratorio utilizadas para análisis tempranos y pruebas preclínicas a lotes de mayor escala y mantener la pureza del producto y la equivalencia entre lotes.

Los productos biológicos suelen ser extremadamente sensibles a las condiciones físicas (temperatura, fuerzas de corte, fase química y luz) y a la acción enzimática. Por lo general, requieren bioensayos complejos para la liberación de lotes y la evaluación de la estabilidad, en lugar de pruebas químicas de identidad y pureza.

Cómo funcionan los productos biológicos
El objetivo terapéutico de un biológico es siempre un gen o una proteína. El hecho de que la información genética se decodifique de manera similar entre todas las células, independientemente de la especie, permite a los humanos estudiar la función genética en gusanos o peces cebra.

El ADN recombinante, un proceso importante para producir productos biológicos, requiere aislar el ADN de las células humanas y modificar potencialmente ese segmento de ADN, insertarlo en una bacteria o una célula de mamífero y lograr que ese organismo o célula lo exprese. En el proceso de desarrollo intervienen varios pasos: localizar genes que codifican proteínas, clonar genes, reproducir las proteínas asociadas con los genes, determinar el papel de las proteínas en el proceso de la enfermedad y luego desarrollar una terapia potencial.

Todas las nuevas proteínas identificadas se someten a una serie de ensayos celulares que proporcionan información sobre cómo una proteína específica cambia un proceso biológico. Los bioensayos para determinar la potencia utilizan indicadores biológicos de organismos o tejidos vivos. Estos pueden incluir cultivos de tejidos basados ​​en células, tecnología de expresión de micromatrices, modelos animales knockout, modelos animales transgénicos y tecnología antisentido o de anticuerpos (por ejemplo, caracterización de anticuerpos de diagnóstico).

Existe un mayor potencial de reacciones inmunes a los productos biológicos que a los medicamentos químicos. Las moléculas de los fármacos químicos son demasiado pequeñas para ser consideradas inmunogénicas y, por lo general, el sistema inmunológico no las reconoce como "invasoras". Con los productos biológicos, dependiendo del fármaco, el sistema inmunológico humano puede identificar rápidamente la molécula y luego generar una respuesta inmune para eliminar una molécula grande que considera una sustancia extraña. Esto puede destruir (o, en casos raros, mejorar) la actividad del biofarmacéutico.

Casi todos los productos biológicos pueden inducir la producción de anticuerpos, aunque la mayoría de los anticuerpos tienen consecuencias clínicas benignas. Los anticuerpos pueden ser causados ​​por pequeños fragmentos contaminantes, el contacto con el suero del paciente o cascadas enzimáticas posteriores a la dosis.

Fabricación compleja de productos biológicos
La fragilidad de las macromoléculas biológicas y la sensibilidad de las células vivas que producen productos biológicos imponen requisitos de fabricación complejos para la fermentación, el procesamiento aséptico, el almacenamiento y las pruebas. Aunque el ingrediente activo de un producto químico farmacéutico suele ser una molécula única sujeta a pruebas analíticas bien establecidas, en el caso de los productos biológicos, el componente activo suele ser una porción de una macromolécula grande. Esa macromolécula es a su vez una modificación de la proteína o polipéptido original y de otras sustancias biológicas que pueden no estar claramente caracterizadas. Los productos proteicos y polipeptídicos pueden contener complejos variables, lo que significa que tienen un número variable de componentes idénticos en las moléculas. Además, los productos biológicos pueden tener diferencias en los azúcares de su superficie (glicosilación) o patrones de plegado, dependiendo de cómo se produzcan. Con los productos biológicos, también existe la posibilidad de contaminación microbiológica de los materiales de partida.

Debido a que los productos biológicos suelen ser heterogéneos en las moléculas y/o polipéptidos presentes, tienen un perfil de impurezas que depende de los procesos utilizados para fabricar y probar cada lote y puede variar con ellos. En el caso de los productos biológicos, se debe definir la mezcla de proteínas y caracterizar el agente activo y los agentes de soporte. En otras palabras, no es necesario que el producto sea homogéneo si el biológico actúa a través de un grupo molecular. La sangre, por ejemplo, es un producto biológico (según la clasificación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU.) que no está compuesta de una única molécula uniforme.

Esto no quiere decir que falten medidas de control de calidad para la fabricación de productos biológicos; en realidad, ocurre todo lo contrario. Un proceso de fabricación típico de un fármaco químico puede contener entre 40 y 50 pruebas críticas. El proceso de un biológico puede contener 250 o más. La producción biológica utiliza procesos especializados que no siempre se parecen a las instalaciones, maquinaria o equipos utilizados para producir medicamentos químicos. La construcción y validación de nuevas instalaciones es desproporcionadamente costosa y también requiere mucho tiempo. Esto ayuda a explicar la escasez global de capacidad de biofabricación y la diferencia de costos entre los medicamentos biológicos y químicos.